Схема образования фибринового тромба

А. Образование фибринового тромба

Образование фибринового тромба начинается с превращения растворимого белка плазмы крови фибриногена в нерастворимый фибрин.

Фибриноген(фактор I) – гликопротеин с молекулярной массой 340 кД. Он синтезируется в печени и содержится в плазме крови в концентрации 8,02-12,9 мкмоль/л (2 – 4 г/л). Молекула фибриногена состоит из шести полипептидных цепей, которые связаны друг с другом дисульфидными связями. Состав полипептидных цепей молекулы фибриногена обозначают Аα2, Вβ2, γ2 Заглавные буквы соответствуют тем участкам, которые отщепляются под действием тромбина при превращении фибриногена в фибрин. Фрагменты А в цепях Аα и В в цепях Вβ содержат большое количество остатков аспартата и глутамата. Это создаёт сильный отрицательный заряд на N-концах молекул фибриногена и препятствует их агрегации.

Молекула фибриногена состоит из трех глобулярных доменов, по одному на каждом конце молекулы (домены Д) и один в середине (домен E). Домены отделены друг от друга участками полипептидных цепей, имеющими стержнеобразную конфигурацию. Из центрального домена E выступают N-концевые фрагменты А и В цепей Аα и Вβ (рис. 14-8).

В образовании фибринового тромба можно выделить 4 этапа.

1. Превращение фибриногена в мономер фибрина. Сначала молекулы фибриногена освобождаются от отрицательно заряженных фрагментов А и В, в результате чего образуются мономеры фибрина. Превращение фибриногена (фактор I) в фибрин (фактор 1а) катализирует фермент тромбин (фактор Па). В каждой молекуле фибриногена тромбин гидролизует четыре пептидные связи аргинилглицил, две из которых соединяют фрагменты А с α-цепью,

Рис. 14-8. Строение фибриногена. Фибриноген состоит из шести полипептидных цепей: Аα2, Вβ2 и γ2. А, В – отрицательнозаряженные фрагменты, благодаря которым молекулы фибриногена не агрегируют. Д, E – глобулярные домены молекулы фибриногена. Домены отделены участками полипептидных цепей, имеющими стержнеобразную конфигурацию. Из центрального глобулярного домена E выступают N-концевые участки фрагментов А и В цепей Аα2 и Вβ2.

а две другие – В с β-цепью в Аα2– и Вβ2-цепях фибриногена. Мономер фибрина, образующийся из фибриногена, имеет состав (α, β, γ)2.

2.Образование нерастворимого геля фибрина. На втором этапе образуется нерастворимый полимерный фибриновый сгусток – гель фибрина. В результате превращения фибриногена в фибрин-мономер в домене E открываются центры связывания с доменами D. Причём домен E содержит центры агрегации, формирующиеся только после частичного протеолиза фибриногена под действием тромбина, а домен D является носителем постоянных центров агрегации. Первичная агрегация молекул фибрина происходит в результате взаимодействия центров связывания домена E одной молекулы с комплементарными им участками на доменах D других молекул.Таким образом, между доменами молекул фибрина-мономера образуются нековалентные связи. При “самосборке” геля фибрина сначала образуются двунитчатые протофибриллы, в которых молекулы фибрина смещены друг относительно друга на 1/2 длины. После достижения протофибриллами определённой критической длины начинается их латеральная ассоциация, ведущая к образованию толстых фибриновых волокон (рис. 14-9). Образовавшийся гель фибрина непрочен, так как молекулы фибрина в нём связаны между собой нековалентными связями.

3.Стабилизация геля фибрина. В результате образования амидных связей между остатками лизина одной молекулы фибрина и остатками глутамина другой молекулы гель фибрина стабилизируется. Реакцию трансамидирования катализирует фермент трансглутамидаза (фактор ХIIIа) (рис. 14-10). Фактор XIII активируется частичным протеолизом под действием тромбина.

Трансглутамидаза также образует амидные связи между фибрином и фибронектином – гликопротеином межклеточного матрикса и плазмы крови (см. раздел 15). Таким образом, тромб фиксируется в месте повреждения сосуда.

Рис. 14-9. Образование геля фибрина. Фибриноген, освобождаясь под действием тромбина от отрицательно заряженных фрагментов (фибринопептидов 2А и 2В), превращается в фибрин-мономер. В результате взаимодействия комплементарных участков E- и D-доменов фибрина-мономера происходит сначала линейная, а затем латеральная полимеризация молекул с образованием геля фибрина.

Рис. 14-10. Образование амидной связи между молекулами фибрина.

4. Ретракция фибринового сгустка. Сжатие (ретракцию) геля обеспечивает актомиозин тромбоцитов – сократительный белок тромбостенин, обладающий АТФ-азной активностью. Тромбостенин участвует также в активации и агрегации тромбоцитов. Ретракция кровяного сгустка предупреждает полную закупорку сосудов, создавая возможность восстановления кровотока.

В механизме образования тромба есть три функционально разных этапа: прокоагулянтный путь, контактный путь и антикоагулянтная фаза, препятствующая распространению тромба.

studopedia.org – Студопедия.Орг – 2014-2020 год. Студопедия не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования (0.002 с) .

Схема образования фибринового тромба

При разрыве кровеносного сосуда или активации определенных веществ в крови сначала формируется активатор протромбина. В присутствии достаточного количества ионов кальция он вызывает превращение протромбина в тромбин. В течение следующих 10-15 сек тромбин вызывает полимеризацию молекул фибриногена в нити фибрина. Таким образом, скорость развития свертывания крови обычно ограничивает образование активатора протромбина, а не последующие реакции, формирующие сам сгусток, поскольку в норме они осуществляются быстро.

Читать еще:  Сердечный тромб оторвался причины

Важную роль в превращении протромбина в тромбин играют также тромбоциты в связи с прикреплением многих молекул протромбина к соответствующим рецепторам на тромбоцитах, уже связанных с поврежденной тканью.

Протромбин и тромбин. Протромбин представляет собой белок плазмы альфа2-глобулин с молекулярной массой 68700. Он присутствует в нормальной плазме в концентрации примерно 15 мг/дл. Это нестабильный белок, который легко расщепляется на более мелкие соединения, одно из которых — тромбин с молекулярной массой 33700, что составляет практически половину молекулярной массы протромбина.

Протромбин постоянно формируется печенью и постоянно используется в организме для свертывания крови. Если печень не способна синтезировать протромбин, примерно через сутки его концентрация в плазме снижается до значений, слишком низких для обеспечения нормального свертывания крови.

Для синтеза протромбина и некоторых других факторов свертывания печень нуждается в витамине К. Следовательно, недостаток этого витамина или болезнь печени, при которой нарушается нормальный синтез протромбина, могут привести к резкому снижению уровня протромбина, что проявляется склонностью к кровотечениям.

Схема формирования коагуляционного гемостаза.
1 — активация тромбином ф.V; 2 — активация тромбином ф-VIII, высвобождаемого из связи с ф.Вилленбранта; 3 — активация тромбином ф.ХI.
Контакт крови с поверхностью субэндотелия активирует «внутренний» путь свертывания крови; контакт крови с поврежденными клетками ткани активирует «внешний» путь активации свертывания крови.

Превращение фибриногена в фибрин — формирование сгустка

Фибриноген. Фибриноген представляет собой высокомолекулярный белок (молекулярная масса 340000), концентрация которого в плазме составляет 100-700 мг/дл. Фибриноген образуется в печени, и при заболеваниях печени его концентрация в циркулирующей крови может снижаться, как и концентрация протромбина, о чем говорилось ранее.

В связи с большим размером молекулы фибриногена в норме практически не выходят из кровеносных сосудов в интерстициальную жидкость, и поскольку фибриноген является необходимым фактором свертывания, интер-стициальные жидкости обычно не свертываются. Однако при патологически повышенной проницаемости капилляров фибриноген вытекает в тканевые жидкости в достаточных количествах, чтобы вызвать свертывание в этих тканях практически тем же путем, как свертываются плазма и цельная кровь.

Формирование фибрина при действии тромбина на фибриноген. Тромбин является ферментом со слабой протеолитической способностью. Он действует на фибриноген, удаляя 4 низкомолекулярных пептида от каждой молекулы фибриногена, в результате формируются одиночные молекулы фибрин-мономеров, способные автоматически объединяться между собой с формированием нитей фибрина. Таким образом, молекулы фибрин-мономеров полимеризуются в длинные нити фибрина, составляющие основу сети кровяного сгустка.

На ранних этапах полимеризации молекулы мономеров фибрина удерживаются вместе с помощью слабых нековалентных водородных связей, и вновь формирующиеся волокна не скрепляются друг с другом поперечными связями; в результате сгусток получается слабым и легко «рассыпается» на отдельные нити. Однако в течение нескольких следующих минут осуществляется другой процесс, значительно укрепляющий сеть фибрина. Этот процесс требует участия особого вещества, называемого фибрин-стабилизирующим фактором. Небольшое количество этого фактора присутствует в крови в норме среди плазменных глобулинов, но он также высвобождается из тромбоцитов, захваченных в тромб.

На волокна фибрина фибрин-стабилизирующий фактор влияет лишь после его активации, которая осуществляется под влиянием того же тромбина, вызывающего образование фибрина. Затем активированный фибрин-стабилизирующий фактор действует как фермент, который вызывает ковалентное связывание все большего числа молекул фибрин-мономера, а также многочисленное поперечное связывание прилежащих волокон фибрина, чрезвычайно усиливая трехмерную структуру их сети.

БИОХИМИЯ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ И ФИБРИНОЛИЗ

Благодаря гемостазу — способности к свертыванию крови — организм предохраняет себя от кровопотери. Термин гемостаз включает все механизмы, которые участвуют в прекращении кровопотери (кровеносные сосуды, тромбоциты, моноциты, белки свертывания крови).

В гемостазе различают три этапа:

  • 1) сокращение кровеносного сосуда;
  • 2) образование фибринового тромба;
  • 3) свертывание крови.

Кровь и ткани содержат до 50 различных субстанций, которые вовлекаются в процесс коагуляции (свертывания) крови. Многие из них ускоряют этот процесс, другие — ингибируют. Субстанции, которые ускоряют коагуляцию, циркулируют в крови в неактивной форме.

Процесс свертывания крови представляет собой каскад ферментативных реакций с участием специальных белков. В цепи этих превращений каждый образовавшийся фактор (белок) вызывает активацию следующего до формирования фибрина.

Основную роль в гемостазе играют тромбоциты. Два пути начинают процесс свертывания крови: внутренний (простой) и внешний (комплексный). Внутренний путь требует участия анормальной поверхности эндотелия кровеносного сосуда in vivo или поверхности стекла in vitro. При этом внешний путь требует участия экстраваскулярного компонента — тромбопла- стина или фактора III, который экспрессируется многими тканями. Оба пути объединяются на уровне фактора X в общий путь, который включает превращение протромбина в активный тромбин, серинпротеазу. Тромбин катализирует превращение фибриногена в фибрин.

В процессе свертывания принимают участие 13 факторов плазмы (см. табл. 4), обозначаемые римскими цифрами, и до 9 факторов тромбоцитов, нумеруемых арабскими цифрами. Номера отражают порядок открытия того или иного фактора, но не порядок их участия в процессе. Многие факторы коагуляции синтезируются в печени, где их синтез зависит от наличия витамина К. В частности, витамин К необходим для активации прокоагулянтов (факторов VII, IX, X, протромбина) в печени. Новорожденные животные не имеют в пищеварительном тракте достаточной микрофлоры для синтеза витамина К. Поэтому геморрагии более часто встречаются у новорожденных, чем у взрослых.

Читать еще:  Тромб болит или нет

Факторы I, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII имеют белковую природу, для всех определена их молекулярная масса и концентрация в плазме крови. Наибольшая концентрация характерна

Свойства факторов свертывания крови

Активирует II. VII. IX. X

Фактор фон Виллебранда

для фибриногена (200-450 мг%) и протромбина (5-10 мг%). Концентрация для остальных не превышает мг%.

Пусковым моментом в системе свертывания крови является факт повреждения кровеносного сосуда, при этом клетки гладкой мышцы сосуда быстро сокращаются, что уменьшает кровотечение. Сокращение сосуда может продолжаться до 30 мин.

В место повреждения поступают тромбоциты, которые при участии фактора фон Виллебранда формируют с эпителиальными клетками мостики между рецепторами на поверхности тромбоцитов и коллагеновыми нитями соединительной ткани. Тромбоциты при этом начинают выделять активные субстанции, включая АДФ, который подавляет активность аденилатциклазы. Это приводит к мобилизации внутриклеточных ионов Са 2+ и агрегации тромбоцитов.

В дополнение, тромбоциты участвуют в процессе формирования тромбоксана А2 из арахидоновой кислоты в составе фосфолипидов клеточной мембраны. Тромбоксан А2 повышает агрегацию тромбоксанов и совместно с серотонином усиливает сокращение поврежденного сосуда.

Внешний путь начинается с действия фактора III, который в норме отсутствует в крови, но появляется из стенки пораженного сосуда. Внутренний путь начинается с адсорбции фактора XII на поверхности эндотелия сосуда, обеспечивая контакт крови с коллагеновыми нитями стенок пораженного сосуда. Фактор XII активируется с формированием фактора ХНа. Фактор ХПа вовлекает в реакции другие факторы, начиная с XI до V. Освобождающийся при травме фактор III (тканевой тромбоплас- тин) при участии ионов Са 2+ переводит протромбин (фактор II) в тромбин (фактор Па). Под действием тромбина происходит активация фактора XIII, способствующего стабилизации нитей фибрина. Под влиянием тромбина фибриноген переходит в мономер фибрина. Поэтому тромбин обеспечивает образование и стабилизацию фибрина. Мономеры фибрина далее полимери- зуются в нерастворимый фибриновый полимер при участии фактора XIII. В сложных нитях фибринового сгустка оседают форменные элементы крови, закрывая просвет поврежденного кровеносного сосуда.

Фибриновый сгусток (гель фибрина) вначале занимает значительный объем и содержит много жидкости. Затем он подвергается сжатию (ретракции) под действием тромбоцитарного фактора. В результате образуется сыворотка крови и окончательный нерастворимый фибриновый сгусток. Сгусток обычно формируется за 4-6 мин.

Факторы VIII и V коагуляции непосредственно не участвуют в каскаде реакций, но они необходимы для активации факторов X и III соответственно.

Протромбин, проконвертин, фактор Кристмаса и фактор Стюарта являются белками, синтезируемыми печенью, и требуют присутствия ионов Са 2+ и витамина К для их синтеза.

Недостаток факторов VIII, IX, которые входят во внутренний путь процесса коагуляции, получил название гемофилии.

Большинство случаев гемофилии связано с недостатком фактора VIII (гемофилия А). Эта геморрагическая болезнь имеет место исключительно у самцов; даже мелкие царапины могут быть опасными для организма. Фактор VIII организма человека в настоящее время изготавливается с помощью рекомбинантной ДНК-технологии.

При длительном (до 24 ч) нахождении сгустка в пробирке вместе с сывороткой наблюдается его постепенное растворение (фибринолиз). Процесс растворения происходит и в организме животного. Фибринолиз, подобно коагуляции, является комплексным процессом, включающим серию ферментативных реакций, направленных на распад фибрина до растворимых пептидов, которые затем удаляются из крови с возможным вовлечением в фагоцитоз.

Происходит это при участии протеолитического фермента плазмина (фибринолизина). Плазмин находится в плазме в неактивном состоянии (плазминоген) и активируется киназами, которые находятся в тканях. Плазминоген синтезируется в печени, почках, костном мозге в виде полипептидной цепи из 840 аминокислотных остатков. При отдельных патофизиологических условиях плазмин способен вызывать распад фибриногена и фактора VIII.

Наряду с фибринолитической системой крови в организме имеется и система антифибринолитическая. Вещества, препятствующие свертыванию крови, получили название антикоагулянтов. К естественным антикоагулянтам прямого действия следует отнести гепарин, который является высокомолекулярным мукополисахаридом клеток эндотелия кровеносных сосудов. Его структура включает остатки глюкуроновой кислоты и глюкозамина, соединенных с серной кислотой. Характерно, что гепарин препятствует свертыванию крови как в пробирке, так и в организме. Механизм его действия сводится к торможению превращения протромбина в тромбин.

К антикоагулянтам непрямого действия относятся антагонисты витамина К. Они не оказывают прямого влияния на компоненты свертывания крови, но влияют на их синтез в печени. Наиболее широкое применение получил дикумарол, производное кумарина, который является антагонистом витамина К. Дикумарол блокирует необходимую реакцию карбоксилирования глутаминовой кислоты протромбина. В результате под его влиянием в крови животного появляется дефектный протромбин, который не способен связывать ионы кальция. Дикумарол образуется в загнивающем доннике, в клеверном сене, в которых кумарин при участии плесневых грибов переходит в дикумарол.

Читать еще:  Анализ крови на тромбоз

В ветеринарной практике для борьбы с грызунами используется антикоагулянт зоокумарин. При попадании его в организм животного происходят кровоизлияния, отравления, вследствие нарушения процесса свертывания крови. К антисвертывающим веществам относят также салициловую и ацетилсалициловую кислоту (аспирин). Они рассматриваются как антагонисты витамина К и как вещества, препятствующие склеиванию тромбоцитов, что приводит к их повреждению и выходу тром- боцитарных факторов.

В лабораторной практике для предупреждения свертывания крови в пробу крови добавляют гепарин, соли щавелевой и лимонной кислоты, которые удаляют из процесса кальций и тем самым нарушают течение ферментативных реакций системы свертывания крови, зависимой в этом элементе.

Схема образования фибринового тромба

При разрыве кровеносного сосуда или активации определенных веществ в крови сначала формируется активатор протромбина. В присутствии достаточного количества ионов кальция он вызывает превращение протромбина в тромбин. В течение следующих 10-15 сек тромбин вызывает полимеризацию молекул фибриногена в нити фибрина. Таким образом, скорость развития свертывания крови обычно ограничивает образование активатора протромбина, а не последующие реакции, формирующие сам сгусток, поскольку в норме они осуществляются быстро.

Важную роль в превращении протромбина в тромбин играют также тромбоциты в связи с прикреплением многих молекул протромбина к соответствующим рецепторам на тромбоцитах, уже связанных с поврежденной тканью.

Протромбин и тромбин. Протромбин представляет собой белок плазмы альфа2-глобулин с молекулярной массой 68700. Он присутствует в нормальной плазме в концентрации примерно 15 мг/дл. Это нестабильный белок, который легко расщепляется на более мелкие соединения, одно из которых — тромбин с молекулярной массой 33700, что составляет практически половину молекулярной массы протромбина.

Протромбин постоянно формируется печенью и постоянно используется в организме для свертывания крови. Если печень не способна синтезировать протромбин, примерно через сутки его концентрация в плазме снижается до значений, слишком низких для обеспечения нормального свертывания крови.

Для синтеза протромбина и некоторых других факторов свертывания печень нуждается в витамине К. Следовательно, недостаток этого витамина или болезнь печени, при которой нарушается нормальный синтез протромбина, могут привести к резкому снижению уровня протромбина, что проявляется склонностью к кровотечениям.

Схема формирования коагуляционного гемостаза.
1 — активация тромбином ф.V; 2 — активация тромбином ф-VIII, высвобождаемого из связи с ф.Вилленбранта; 3 — активация тромбином ф.ХI.
Контакт крови с поверхностью субэндотелия активирует «внутренний» путь свертывания крови; контакт крови с поврежденными клетками ткани активирует «внешний» путь активации свертывания крови.

Превращение фибриногена в фибрин — формирование сгустка

Фибриноген. Фибриноген представляет собой высокомолекулярный белок (молекулярная масса 340000), концентрация которого в плазме составляет 100-700 мг/дл. Фибриноген образуется в печени, и при заболеваниях печени его концентрация в циркулирующей крови может снижаться, как и концентрация протромбина, о чем говорилось ранее.

В связи с большим размером молекулы фибриногена в норме практически не выходят из кровеносных сосудов в интерстициальную жидкость, и поскольку фибриноген является необходимым фактором свертывания, интер-стициальные жидкости обычно не свертываются. Однако при патологически повышенной проницаемости капилляров фибриноген вытекает в тканевые жидкости в достаточных количествах, чтобы вызвать свертывание в этих тканях практически тем же путем, как свертываются плазма и цельная кровь.

Формирование фибрина при действии тромбина на фибриноген. Тромбин является ферментом со слабой протеолитической способностью. Он действует на фибриноген, удаляя 4 низкомолекулярных пептида от каждой молекулы фибриногена, в результате формируются одиночные молекулы фибрин-мономеров, способные автоматически объединяться между собой с формированием нитей фибрина. Таким образом, молекулы фибрин-мономеров полимеризуются в длинные нити фибрина, составляющие основу сети кровяного сгустка.

На ранних этапах полимеризации молекулы мономеров фибрина удерживаются вместе с помощью слабых нековалентных водородных связей, и вновь формирующиеся волокна не скрепляются друг с другом поперечными связями; в результате сгусток получается слабым и легко «рассыпается» на отдельные нити. Однако в течение нескольких следующих минут осуществляется другой процесс, значительно укрепляющий сеть фибрина. Этот процесс требует участия особого вещества, называемого фибрин-стабилизирующим фактором. Небольшое количество этого фактора присутствует в крови в норме среди плазменных глобулинов, но он также высвобождается из тромбоцитов, захваченных в тромб.

На волокна фибрина фибрин-стабилизирующий фактор влияет лишь после его активации, которая осуществляется под влиянием того же тромбина, вызывающего образование фибрина. Затем активированный фибрин-стабилизирующий фактор действует как фермент, который вызывает ковалентное связывание все большего числа молекул фибрин-мономера, а также многочисленное поперечное связывание прилежащих волокон фибрина, чрезвычайно усиливая трехмерную структуру их сети.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector